紫外线-酪氨酸酶级联笼蔽反义寡核苷酸用于色素沉着过度的精准治疗
色素沉着过度是一种以黑色素异常积聚为特征的皮肤疾病，黑素皮质素-1受体（MC1R） 被认为是调控黑色素生成的关键靶点。反义寡核苷酸（ASO） 可通过靶向信使核糖核酸（mRNA）抑制蛋白质合成，为色素沉着过度的治疗提供了极具前景的基因疗法方向。然而，非特异性激活、脱靶毒性及细胞通透性有限等问题，制约了其进一步的临床转化与应用。
受中国古语“化敌为友” 的启发，本研究设计了一种双门控、紫外线（UV）-酪氨酸酶（TYR）级联响应型修饰反义寡核苷酸（m-ASO），实现了对MC1R基因的时空可控沉默。该工程化m-ASO经胸苷修饰后处于“笼蔽”失活状态，仅在依次暴露于外源性紫外线和细胞内酪氨酸酶时才会被激活。紫外线本是诱发色素沉着过度的因素，在此策略中被“变废为宝”，作为触发信号启动m-ASO的脱笼反应，使其转化为中间产物ph-ASO。随后，该中间产物在色素沉着组织中黑素细胞高表达的酪氨酸酶作用下发生酶促激活，最终恢复反义寡核苷酸的天然构象与治疗功能。这种“化敌为友” 的策略，实现了反义寡核苷酸疗法的疾病特异性精准激活。
值得注意的是，为提升透皮递送效率，本研究将m-ASO纳米复合物整合至生物相容性可溶解微针系统中，实现了无痛、靶向性的表皮给药。该递送平台不仅可精准沉默MC1R基因、有效抑制黑色素生成，还能避免对正常黑素细胞造成损伤。综上，这种级联笼蔽、细胞选择性强且微创的治疗策略，为皮肤病及酶高表达疾病领域的可编程核酸疗法，构建了全新的技术框架。
服务对象 ： 重庆陆军医科大学
发表时间： 2025年11月10日
发表期刊： Journal of Controlled Release
文章链接： https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2025.114233
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