多囊蛋白-2的阻断通过Ca²⁺/Akt/Beclin 1通路抑制自噬，从而减轻心肌缺血/再灌注损伤

缺血性心脏病是发达国家和发展中国家的首要死亡原因。早期恢复缺血区域的血流可减轻缺血损伤。然而，再灌注可能会加重心肌损伤，这在全球范围内被称为心肌缺血/再灌注损伤（MIRI）[1]。已有充分研究表明，导致MIRI的病理生理机制与氧化应激、钙超载、细胞凋亡、内质网应激、自噬及细胞死亡相关[2]。许多研究指出，心肌缺血/再灌注（I/R）诱导的自噬是MIRI中心脏功能障碍的主要原因[[3], [4], [5]]。在缺血等特定条件下，自噬可降解功能异常的蛋白质并提供关键营养物质，从而抑制细胞凋亡和坏死。但再灌注期间过度的自噬可能会加重心脏损伤[6]。因此，在心肌I/R过程中，自噬的程度对其保护作用或损伤作用至关重要。

细胞外Ca²⁺内流和/或细胞内储存Ca²⁺释放的变化，会改变胞质内Ca²⁺水平，并成为自噬的关键调节因子[7,8]。Ca²⁺的复杂转运过程（包括内流和外流）由蛋白质通道控制[9]。越来越多的证据表明，多种阳离子通透性瞬时受体电位（TRP）通道会影响MIRI相关的生理系统，这表明它们可能成为治疗靶点[10,11]。多囊蛋白2（PC2）是TRP通道多囊蛋白家族的成员，由PKD2基因编码，其相关病理学特征已得到充分认识。PC2突变会导致常染色体显性多囊肾病（ADPKD），这是一种遗传性疾病，会导致双侧肾脏逐渐增大并最终引发肾衰竭[12]。PC2具有6个跨膜结构域，羧基末端含有Ca²⁺结合位点[13]。它是一种非特异性阳离子通道，参与维持细胞质内Ca²⁺的稳态，主要定位于内质网/肌浆网（ER/SR）[14]。值得注意的是，PC2最近被发现是一种常见的应激敏感蛋白，其表达会在细胞应激时升高[15]。事实上，在I/R损伤后，肾脏中PC2的表达显著增加[15]。此外，近期研究报道称，在饥饿状态下，自噬激活与心肌细胞中PC2介导的Ca²⁺超载有关，这表明在MIRI中，PC2可能通过调控细胞内Ca²⁺稳态而成为自噬的新型调节因子[16,17]。

服务对象 ： 桂林医科大学
发表时间： 2025 年 2 月
发表期刊： Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Cell Research
文章链接： https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2024.119892